간외 소핵산 ②｜골격근·심근 전달: 다변화하는 표적과 엇갈리는 임상 결과

1. 전달 표적: TfR1 이후, 수용체 선택의 다변화와 조직 특이성

소핵산 치료제를 골격근에 전달할 때의 어려움은 혈류 관류보다 근섬유가 올리고뉴클레오타이드를 효과적으로 흡수하는 정도가 제한적이라는 데 있습니다. TfR1은 골격근 세포 표면에서 비교적 높게 발현되고 세포내섭취를 매개하므로 AOC와 같은 근육 전달 기술에서 먼저 활용된 표적입니다. 반면 여러 조직에서 발현되어 이 수용체 하나만으로는 조직을 충분히 구분하기 어렵습니다. TfR1 표적 모듈은 크기도 다양합니다. Avidity는 전장 항체, Dyne의 FORCE^™ 플랫폼은 Fab, Aro Biotherapeutics는 약 10 kDa의 Centyrin^™ 단백질 스캐폴드, Bicycle Therapeutics는 이중고리 펩타이드를 사용합니다[12—14]. 차이는 크기만이 아닙니다. 결합가, 친화도, 내재화 후 수송 경로, 탑재 가능한 올리고뉴클레오타이드 수, 조직별 TfR1 발현량은 골격근·심근의 노출과 전신 약동학에 영향을 줄 수 있습니다. 경쟁의 초점은 “근육에 들어가는가”에서 “어떤 조직 분포와 노출 수준, 치료 범위로 전달되는가”로 이동하고 있습니다. TfR1 등 표적 인간화 모델은 수용체 인식과 전달성을 평가하는 데 활용할 수 있습니다.

TfR1을 넘어: 조직 선택성이 새로운 경쟁 축으로

TfR1-AOC의 임상 검증이 진전되면서 조직 또는 세포 선택성이 더 높은 수용체를 찾는 플랫폼이 늘고 있습니다. CACNG1, αvβ6 인테그린, CD29/ITGB1, GLP1R은 서로 다른 네 가지 접근을 대표합니다.

CACNG1: 전달 대상을 골격근으로 좁히는 표적.CACNG1은 골격근의 흥분-수축 연계에 관여하며 골격근에서 높은 발현을 보입니다. Regeneron 특허에 따르면 항인간 CACNG1 항체는 CACNG1 인간화 마우스의 여러 골격근에 분포했고, 간·신장·비장 등의 신호는 낮았습니다[7]. 골격근만 치료 대상으로 하는 질환에서는 이러한 선택성이 치료 범위를 넓힐 가능성이 있습니다. 따라서 전임상 평가에서는 골격근 내 약물 농도와 표적 유전자 억제뿐 아니라 심장·간·신장 등 비표적 조직의 노출과 약효도 함께 비교해야 합니다. 인간화 모델 맞춤 제작 서비스에서 모델 설계 정보를 확인할 수 있습니다.

αvβ6 인테그린: 초기 인체 데이터가 확보된 표적. Sarepta와 Arrowhead가 공동 개발하는 SRP-1001과 SRP-1003은 αvβ6 표적 전달을 적용하며, 각각 안면견갑상완근이영양증 1형(FSHD1)과 DM1을 대상으로 합니다. 2026년 3월 발표된 1/2상 초기 데이터에서는 siRNA의 근육 노출이 용량에 비례했고 초기 바이오마커 변화도 관찰됐습니다. 10월 발표된 SRP-1003 전임상 데이터에서는 세포핵과 세포질 모두에서 DMPK RNA가 최대 약 80% 억제됐으며, 단회 투여 후 여러 근육군에서 억제 효과가 16주간 지속됐습니다[8,9].

CD29/ITGB1: 여러 조직으로 전달하는 진입 표적.Ionis는 WO2025006955에서 CD29 표적 올리고뉴클레오타이드 전달 전략을 공개했습니다. CACNG1과 달리 CD29는 여러 조직에서 발현되며 특허는 골격근, 심장, 폐, 지방, 위장관을 다룹니다[10]. 리간드, 친화도, 용량, 분자 형식을 조절해 각 조직 간 약물 분포 비율을 어떻게 제어할지가 핵심 과제입니다.

심근 수용체: GLP1R과 아직 공개되지 않은 전달 표적.Arrowhead는 WO2026030212에서 GLP1R 리간드로 RNAi 등 올리고뉴클레오타이드를 심근세포에 전달하는 전략을 공개했습니다[11]. 특허 데이터에 따르면 소분자 GLP1R 리간드가 결합된 SOD1 siRNA(SOD1은 검증 표적)는 랫드 심장에서 지속적이고 용량 의존적인 유전자 억제를 보였습니다. Soufflé Therapeutics의 REMEDY^™ 플랫폼은 세포 특이적 수용체 중 내재화가 가능한 표적을 선별하고, 단일클론 항체 등의 결합 분자를 개발해 올리고뉴클레오타이드를 전달합니다. 이 회사는 2026년 10월 1억 3,500만 달러 규모의 시리즈 B 투자를 유치해 FSHD, 심부전, 근육·대사 질환 프로그램을 추진하고 있습니다. MCR-1, CR4, MR3 플랫폼은 각각 횡문근, 심근세포, 골격근을 대상으로 하지만 구체적인 수용체는 공개되지 않았습니다[5].

2. 치료 표적: DMD에서 DMPK까지, 골격근 파이프라인의 임상 결과가 갈리기 시작

Duchenne 근이영양증(DMD), DM1, FSHD 등은 유전학적 발병 기전이 명확하며 비정상 RNA, 스플라이싱 결함 또는 병원성 단백질 발현이 질환 발생에 직접 관여합니다. 이에 ASO, siRNA, PMO 등 소핵산 기술이 주요 치료 접근으로 연구되고 있습니다. 골격근 분야에서는 DMD, DMPK, DUX4, GYS1, PABPN1 등의 질환 표적과 근육 성장 억제 경로인 MSTN/GDF8 및 ACVR2A/B가 연구되고 있습니다. 심근 분야에서는 PRKAG2, MYBPC3, PLN, RBM20, ATP2A2/SERCA2A 등을 중심으로 개발이 진행되고 있습니다. 소핵산 치료제 전임상 평가 서비스는 표적 억제 검증부터 in vivo 약효 평가까지 지원합니다.

DMD: 엑손 스키핑의 가능성은 확인됐지만 PMO의 근육 흡수는 여전히 제한 요인.eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen 등의 PMO 치료제는 소핵산으로 DMD 전사체에 개입할 수 있음을 보여주었습니다. 다만 기존 PMO가 근육세포로 유입되는 효율은 제한적입니다. 차세대 파이프라인은 더 많은 약물을 더 다양한 근육군과 심근까지 전달하는 것을 목표로 합니다. Avidity의 del-zota와 Dyne의 DYNE-251 등이 이에 해당합니다. 이들 분자의 전임상 평가에서는 전달 측과 치료 측 모두의 종간 차이를 고려해야 합니다.

DMPK: 전달 성공이 임상적 성공을 뜻하지는 않습니다.DM1은 DMPK 유전자의 CTG 반복 확장으로 발생합니다. 비정상 RNA가 세포핵 내 RNA foci를 형성하고 MBNL 단백질을 포획해 스플라이싱 이상을 유발합니다. 이러한 RNA 수준의 발병 기전 때문에 DMPK는 여러 간외 전달 플랫폼을 비교하는 “시험대”가 되었습니다. Avidity, Dyne, PepGen, Vertex, Sarepta/Arrowhead는 각각 AOC, FORCE, 세포 투과 펩타이드(CPP) 등 서로 다른 전달 방식을 적용합니다. 임상 결과도 달라지고 있습니다. del-desiran의 3상 HARBOR 연구는 영상 기반 손 펼치기 시간(vHOT)을 기준으로 한 1차 평가변수를 충족하지 못했지만, 일부 2차 및 탐색적 평가변수에서는 약물 활성이 관찰됐습니다. z-basivarsen의 ACHIEVE 연구에서 혼합 용량군의 기저 vHOT는 8.2초였으며 6개월 시점에 3.2초 단축됐습니다. 위약군에서는 0.4초 연장됐고, 1년 추적에서도 여러 기능 지표의 개선 신호가 관찰됐습니다[2,3]. 두 연구는 설계가 달라 직접 비교할 수 없지만 DMPK를 조절할 수 있다는 점, 약물이 근육에 도달한다는 점, 임상적 이득을 얻는다는 점은 서로 다른 단계임을 보여줍니다. 핵 내 유효 약물 농도, 근육군 커버리지, 투여 계획, 평가변수의 민감도가 임상 결과에 영향을 줄 수 있습니다. 간외 전달의 경쟁은 조직 PK/PD에서 임상 효능의 차이를 검증하는 단계로 확장되고 있습니다.

DUX4: FSHD에서 수용체 표적 siRNA 개발이 진행되고 있습니다.FSHD의 주요 병리 중 하나는 골격근에서 DUX4와 하위 전사 프로그램이 비정상적으로 발현되는 것입니다. Novartis/Avidity의 del-brax 외에 Sarepta의 SRP-1001에서 초기 인체 데이터가 발표됐고, Soufflé도 REMEDY^™ 플랫폼에서 FSHD를 첫 임상 개발 대상으로 추진하고 있습니다. FSHD에서는 충분한 수의 근섬유에 지속적이고 균일하며 안전한 약리 작용을 만들 수 있는지가 전달 방식의 성패를 좌우합니다.

3. 심근 표적: RNA 치료제 전달이 임상 평가 단계로

심근 전달은 골격근보다 늦게 시작됐지만 임상 개발은 빠르게 진전되고 있습니다. 심장은 전신 투여한 올리고뉴클레오타이드를 전달하기 어려운 장기 중 하나입니다. ATR 1072는 심장 표적 전달 기술을 활용해 siRNA를 심근세포로 전달하고 PRKAG2 mRNA를 낮춥니다. PRKAG2 증후군은 PRKAG2 변이로 발생하며, 변이는 AMPK의 비정상적 활성화와 심근 내 글리코겐 축적을 일으킵니다. Corventis 연구는 약 37명의 환자를 등록할 계획이며 PRKAG2 mRNA 감소와 조직 내 siRNA 농도 등을 약력학·탐색 평가변수에 포함합니다. 회사에 따르면 이는 PRKAG2 증후군의 유전적 원인을 겨냥한 첫 중재적 임상 연구입니다[4]. 이는 단일 파이프라인을 넘어 수용체·리간드 기반 비바이러스성 심근 표적 RNA 전달이 인체 평가에 들어섰음을 보여줍니다. 임상적 효능과 안전성은 앞으로의 데이터로 확인해야 합니다. 대사·심혈관 질환 전임상 평가 서비스도 확인해 보세요.

PRKAG2 외에도 PLN, MYBPC3, RBM20, ATP2A2/SERCA2A 등 유전학적 또는 심근 기능 기전이 명확한 표적은 심장 RNA 치료제의 적용 범위를 넓힐 수 있습니다. Soufflé는 자체 심부전 프로그램에서 PLN을 치료 표적으로 삼았고, Bayer와 함께 확장성 심근병증을 위한 심근세포 선택적 siRNA 치료제를 개발하고 있습니다. 이는 대형 제약사가 심근 특이적 RNA 전달을 독립적인 플랫폼 기회로 보기 시작했음을 보여줍니다[5,6].

4. 검증 모델: 전달 표적과 치료 표적을 ‘이중 인간화’ 모델로 평가

수용체 매개 전달 소핵산 치료제를 전임상 평가하려면 두 가지 요건을 충족해야 합니다. 전달 모듈이 사람 수용체를 인식하는지, 해당 수용체를 통해 조직 분포와 세포 흡수가 이루어지는지 평가하는 동시에 올리고뉴클레오타이드가 사람 표적 서열을 조절하는지도 검증해야 합니다. 따라서 모델은 서로 연계되는 두 단계의 평가를 지원해야 합니다.

• 전달 표적 인간화: 수용체 결합, 조직 분포, 세포 흡수 및 전달 효율 평가.
• 치료 표적 인간화: 표적 RNA 억제, 스플라이싱 조절, 바이오마커 변화 및 질환 관련 약효 평가.

TfR1-AOC를 예로 들면 항체 모듈이 사람 TfR1과 마우스 TfR1을 인식하는 차이가 조직 PK와 전달 효율에 영향을 줄 수 있습니다. 반면 DMPK, DMD 등을 표적으로 하는 올리고뉴클레오타이드 화물은 표적 서열이 일치해야 작용합니다. 일반 마우스는 전달 단계와 치료 단계의 요구를 동시에 충족하기 어려울 수 있습니다. CACNG1은 또 다른 필요성을 보여줍니다. Regeneron은 사람 CACNG1 발현 마우스를 사용해 골격근과 비표적 조직에서 항체 분포를 비교했습니다[7]. 따라서 전달 표적 인간화 모델은 조직 선택성과 전달 가능 범위를 평가하는 데도 활용할 수 있습니다.

이러한 요구를 반영해 싸이아젠(Cyagen)의 인간화 모델 플랫폼은 “전달 표적＋치료 표적＋조합”으로 구성된 모델 포트폴리오를 제공합니다.

• 전달 표적: TFRC, IGF1R, GLP1R 및 인테그린 관련 서브유닛 인간화 모델. TfR1, GLP1R, 인테그린 등 전달 진입 표적을 대상으로 사람 수용체 결합, 조직 분포, 전달 효율을 평가합니다.
• 치료 표적: DMD, DMPK, MSTN/GDF8, ACVR2A/B, MYBPC3 등 인간화 모델. 표적 RNA 억제, 스플라이싱 조절 및 약효를 검증합니다.
• 조합 모델: TFRC와 DMD, DMPK, GDF8, ACVR2A/B 등을 함께 인간화한 모델. 동일한 동물에서 “수용체 매개 전달—표적 조절—약효”를 통합 평가할 수 있습니다.

싸이아젠(Cyagen)의 골격근·심근 소핵산 전달 표적 및 치료 표적 인간화 모델 구성.

5. 요약

TfR1-AOC에서 CACNG1, αvβ6, CD29, GLP1R로 이어지며 전달 플랫폼은 단순한 흡수 효율 향상을 넘어 세포 선택성과 치료 범위를 추구하고 있습니다. 치료 표적도 DMD, DMPK에서 DUX4, PRKAG2, PLN으로 확대되며 인체 검증이 깊어지고 있습니다. 최근 DM1 파이프라인의 서로 다른 결과는 간외 소핵산 치료제 개발에서 전달 효율만으로는 가치를 판단할 수 없음을 보여줍니다. 수용체 결합, 조직 노출, 세포 내 활성, 표적 조절, 질환 평가변수를 하나의 근거 사슬로 연결해야 합니다. 전달 표적과 치료 표적을 함께 인간화한 모델은 이 검증을 임상 전 단계로 앞당기는 연구 도구입니다. 연구 목적에 맞는 모델 선택이나 소핵산 치료제 약효 평가는 싸이아젠(Cyagen)에 문의해 주세요.

다음 호에서는 근육과 심장에서 폐·기도로 범위를 넓힙니다. αvβ6 등 능동 표적 수용체, 흡입형 siRNA, 국소 투여가 근육 및 CNS와 다른 전달 전략을 만들고 있습니다. CFTR, MMP7, TSLP 등 치료 표적과 이들 전달 전략이 어떻게 결합되는지 간외 소핵산 시리즈 3편에서 살펴보겠습니다.

작성자: Layne